Uma descoberta genética intrigante pode oferecer uma explicação sobre a eficácia limitada de medicamentos à base de GLP-1, como o Ozempic, em determinados pacientes com diabetes tipo 2. Uma pesquisa realizada por cientistas da Stanford Medicine, em parceria com especialistas internacionais, indica que aproximadamente 10% da população possui variantes genéticas associadas a um fenômeno denominado resistência ao GLP-1, um hormônio essencial na regulação do açúcar no sangue.
De acordo com os resultados publicados na revista Genome Medicine, as pessoas que possuem essas variantes parecem produzir quantidades elevadas de GLP-1, porém o hormônio não exerce sua função de forma tão eficiente no organismo. Essa descoberta pode lançar luz sobre a razão pela qual alguns pacientes apresentam uma resposta insatisfatória aos agonistas do receptor de GLP-1, uma classe de medicamentos que inclui o Ozempic.
Os pesquisadores ressaltam que a investigação se concentrou no controle dos níveis glicêmicos e não obteve conclusões definitivas sobre efeitos relacionados à perda de peso. Medicamentos como Ozempic e Wegovy são frequentemente prescritos em doses superiores para tratar a obesidade do que para diabetes, e mais estudos são necessários para avaliar se esses fatores genéticos também afetam a redução de peso.
“Em alguns ensaios clínicos, observamos que indivíduos portadores dessas variantes não apresentaram uma redução eficaz nos níveis de glicose após seis meses de tratamento”, comentou Anna Gloyn, professora de pediatria e genética da Stanford Medicine e coautora sênior da pesquisa.
A professora ainda apontou que esse é exatamente o momento em que médicos frequentemente reavaliam a necessidade de alterar o tratamento dos pacientes. A identificação antecipada de quem tem maior ou menor probabilidade de responder aos medicamentos pode aproximar o tratamento do diabetes da chamada medicina personalizada.
“Na prática clínica, percebo uma grande variação nas respostas a esses medicamentos baseados em GLP-1, e é desafiador prever essa resposta apenas com critérios clínicos”, disse Mahesh Umapathysivam, endocrinologista e pesquisador clínico da Universidade de Adelaide na Austrália, um dos principais autores do estudo. “Este é um passo inicial para utilizar a composição genética das pessoas como ferramenta para aprimorar esse processo decisório”, concluiu.
A equipe de pesquisa investigou duas variantes genéticas que diminuem a atividade de uma enzima conhecida como PAM (peptidil-glicina alfa-amidante monooxigenase). Esta enzima desempenha um papel crucial na ativação de diversos hormônios, incluindo o GLP-1.
“A PAM é uma enzima realmente fascinante porque é a única capaz de realizar um processo químico chamado amidação, que aumenta tanto a meia-vida quanto a potência dos peptídeos biologicamente ativos”, explicou Gloyn. “Se houver problemas com essa enzima, múltiplos aspectos da biologia do indivíduo podem não funcionar adequadamente”, acrescentou.
Para elucidar esse fenômeno, os cientistas recrutaram adultos tanto com quanto sem uma variante específica da PAM chamada p.S539W. Os participantes não diabéticos consumiram uma solução açucarada enquanto amostras sanguíneas eram coletadas em intervalos de cinco minutos ao longo de quatro horas. A escolha por indivíduos sem diabetes visava minimizar influências externas nos resultados.
A expectativa inicial era que aqueles com a variante apresentassem níveis reduzidos de GLP-1 devido à suposta instabilidade do hormônio sem amidação adequada. No entanto, os resultados foram surpreendentes para os pesquisadores.
“O que constatamos foi que esses indivíduos apresentavam níveis elevados de GLP-1”, relatou a pesquisadora. “Isso foi completamente oposto ao que esperávamos encontrar”.
Aspectos do estudo
Apesar dos altos níveis circulantes do hormônio, não houve evidência indicando um aumento na atividade biológica. Esses indivíduos não conseguiram reduzir os níveis glicêmicos rapidamente. Na prática, mais GLP-1 era necessário para alcançar o mesmo efeito observado em outros pacientes, evidenciando resistência ao hormônio.
“Essa é a pergunta crucial”, afirmou Gloyn sobre as causas específicas da resistência ao GLP-1. “Elaboramos uma extensa lista das possíveis razões pelas quais essa resistência poderia ocorrer. Não importa o quanto investigamos, ainda não conseguimos determinar exatamente por que esses indivíduos são resistentes”.
